Cholangite sclérosante primitive

La cholangite sclérosante primitive (CSP)  est une maladie caractérisée par une atteinte inflammatoire et fibrosante des voies biliaires intra et/ou extra hépatiques.

L’évolution de cette affection cholestatique chronique est variable mais peut se faire vers la cirrhose et ses complications.

De nombreux aspects de cette maladie restent mal connus.

La CSP est une maladie rare du sujet jeune (âge habituellement inférieur à 40 ans au moment du diagnostic) touchant plutôt l’homme (2/3 des cas).

Contrairement à la cirrhose biliaire primitive (CBP), cette maladie peut atteindre l’enfant. Toutes les races peuvent être touchées.

L’une de ses caractéristiques est son association fréquente  (2/3 des cas en France) à une maladie inflammatoire de l’intestin (rectocolite hémorragique (RCH) principalement).

Sa prévalence exacte n’est pas connue mais est estimée entre 8 et 14/100 000 chez les sujets de race blanche selon les résultats des 2 principales études menées en Norvège et aux Etats-Unis.

Quoiqu’il en soit, ces données font considérer la CSP comme une maladie orpheline environ 3 fois moins fréquente que la CBP.

La pathogénie de la CSP reste énigmatique bien que des mécanismes immunologiques et non immunologiques (infectieux, toxiques, ischémiques, génétiques, anomalies de la composition de la bile (« bad bile » des anglo-saxons)…) aient été suggérés.

Les différentes hypothèses ne sont pas exclusives, la fibrose inflammatoire des voies biliaires caractéristique de la cholangite sclérosante pouvant constituer le mode de réponse de l’arbre biliaire à différents types d’agression. En d’autres termes, le phénotype « cholangite sclérosante » pourrait résulter de mécanismes très différents à l’image des « hépatites » dont le démembrement s’est fait progressivement au cours des dernières décennies.

La CSP est classiquement considérée comme une maladie autoimmune mais la prédominance masculine et l’absence d’effet clairement bénéfique des corticoides ont fait remettre en cause sa nature exclusivement autoimmune.

Très schématiquement, on considère que, en cas d’association à une colite inflammatoire, il pourrait s’agir de l’inadaptation d’une réponse inflammatoire à un stimulus d’origine intestinale chez des patients ayant une susceptibilité génétique particulière.

Comme dans d’autres maladies à composante autoimmune, l’association à certains groupes HLA a été bien documentée. Des gènes non-MHC pourraient également jouer un rôle.

L’évolution spontanée de la CSP se fait habituellement vers l’aggravation. La médiane de survie était classiquement de 9-12 ans après l’affirmation du diagnostic mais atteint désormais 18 ans dans les séries récentes.

Différents modèles pronostiques ont été proposés. Dans l’étude comportant le plus grand nombre de malades, les facteurs pronostiques identifiés étaient l’âge, la bilirubinémie, le stade histologique et la présence d’une splénomégalie. Une modification de ce score n’incluant plus les données histologiques a été récemment proposé (âge, bilirubinémie, albuminémie, activité des transaminases, hémorragie digestive). Il existe toutefois une grande variabilité individuelle et les modèles pronostiques sont peu utilisés à l’échelon individuel. La CSP et la maladie colique évoluent chacune pour leur propre compte. Cependant, pour les RCH, l’association à une CSP est un facteur de risque particulier de survenue d’un adénocarcinome du côlon. Un fait majeur est la survenue possible d’un cancer des voies biliaires ou cholangiocarcinome. Les grandes séries médicales suggèrent que l’incidence annuelle du cholangiocarcinome est faible, de l’ordre de 1%. Le diagnostic en est extrêmement difficile en raison des anomalies préexistantes des voies biliaires. Une augmentation de la concentration sanguine de l’ACE et du CA 19-9 peut fournir des éléments d’orientation mais ces marqueurs manquent de sensibilité et de spécificité. Aucun facteur prédictif de survenue d’un cholangiocarcinome n’a été clairement mis en évidence.  Il est important de noter que le cholangiocarcinome n’est pas nécessairement une complication observée dans les CSP évoluées et que 30 à 50% des cholangiocarcinomes sont diagnostiqués dans les 2 ans suivant la découverte de la CSP.

En pratique, bien qu’aucune stratégie de surveillance n’ait été validée, l’attitude suivante peut être proposée pour le suivi des CSP :

-tous les 6 mois : examen clinique et tests hépatiques simples (bilirubine, enzymes, électrophorèse des protides, plaquettes, TP) et dosage de l’ACE et du CA19-9 ;

-tous les ans : imagerie des voies biliaires (échographie « experte » ou bili-IRM).

En cas d’association à une maladie inflammatoire du côlon : coloscopie annuelle) dès le diagnostic de CSP associée en raison du risque carcinologique accru et de l’incertitude sur l’ancienneté réelle de la MICI.

En cas de sténose isolée ou évolutive : brossage endo-biliaire et PET scan.

Si une majoration des anomalies biologiques est constatée, ou bien sûr en cas d’évènement clinique, il faut s’efforcer de répondre, par les examens appropriés,  aux questions suivantes :

  •   existe-t’il des arguments en faveur d’un cholangiocarcinome ?
  •   existe-t’il une sténose dominante ou une lithiase biliaire pouvant éventuellement bénéficier d’un traitement mécanique ?
  •   existe-t’il des arguments en faveur d’une hépatite autoimmune ou d’une hépatotoxicité médicamenteuse (en particulier du traitement de la colite inflammatoire) ?
  •  quelle est l’observance du traitement ?

Le mode de révélation est extrêmement variable. Schématiquement le diagnostic est évoqué dans trois grandes circonstances :

1)  anomalies des tests hépatiques chez des malades asymptomatiques ayant ou non une colite inflammatoire

2)  symptomatologie biliaire (angiocholite ou ictère franc, prurit isolé plus rarement que dans la CBP)

3)  tableau d’hépatopathie chronique non spécifique (hépatite chronique, cirrhose éventuellement compliquée).

En outre, des formes particulières ont été individualisées.

Le diagnostic repose classiquement sur l’association de 4 types de signes :

biologiques (cholestase : augmentation de l’activité des phosphatases alcalines et/ou de la γGT, plus rarement de la bilirubinémie)

radiologiques (anomalies des voies biliaires intra et/ou extra hépatiques)

histologiques (cholangite fibreuse et oblitérante)

association à une autre maladie, et en particulier à une maladie inflammatoire du  côlon.

L’ensemble de ces 4 signes n’est observé que dans les formes « caricaturales » et on considère maintenant que le diagnostic de CSP peut être retenu en présence de 2 (incluant au moins un critère histologique ou radiologique) de ces 4 critères, en l’absence d’autre étiologie identifiable. Il faut noter que la corrélation entre les signes biologiques, histologiques et radiologiques est faible.

Contrairement à la CBP, il n’existe pas d’anticorps anti-tissus caractéristiques et quasi-constants. En effet, la sensibilité des anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles de type périnucléaire (pANCA) est très variable selon les séries (26 à 85%) et leur spécificité est médiocre car ils sont observés également dans les colites inflammatoires et les hépatites autoimmunes.

Les lésions histologiques élémentaires observées sur la ponction biopsie hépatique sont au nombre de quatre : la fibrose péricanalaire avec cholangite ou atrophie des cellules biliaires, la réaction ductulaire, la diminution du nombre des canaux biliaires et la nécrose hépatocytaire parcellaire en bordure de l’espace porte. Ces lésions sont diversement associées.

Une classification en 4 stades, proche de celle de la CBP, a été proposée, le stade IV correspondant à la cirrhose. La lésion la plus évocatrice, la cholangite fibreuse et oblitérante est absente sur la ponction biopsie hépatique dans plus de 2/3 des cas du fait de la répartition hétérogène des lésions à l’intérieur du foie et 5 à 10 % des biopsies sont normales. En conséquence, une biopsie hépatique non évocatrice voire normale ne doit pas faire éliminer le diagnostic de CSP si le contexte est évocateur.

La mise en évidence d’anomalies des voies biliaires reste un élément clé du diagnostic malgré l’existence de formes particulières (cf. infra). L’examen classique de référence est l’opacification des voies biliaires, le plus souvent par cathétérisme rétrograde. Cet examen est techniquement difficile et a une morbidité certaine notamment en terme d’angiocholite (infection des voies biliaires). Il est désormais possible de visualiser les voies biliaires par un examen non invasif, la cholangio IRM (ou bili IRM). La cholangio IRM tend donc à devenir l’examen de premier intention, le cathétérisme rétrograde n’étant pratiqué qu’en cas de difficulté diagnostique ou à visée thérapeutique. Les anomalies observées sont des sténoses souvent multiples, typiquement sans dilatation d’amont nette; un aspect en chapelet est très évocateur; des irrégularités murales, voire des aspects diverticulaires sont possibles. L’atteinte est le plus souvent intra et extra-hépatique, parfois uniquement intra-hépatique mais rarement uniquement extra-hépatique (< 10%). Des atteintes du canal cystique et du canal pancréatique ont été rapportées.

Une colite inflammatoire (habituellement RCH, plus rarement maladie de Crohn ou colite inclassée) est présente dans 2/3 à 3/4 des CSP. L’absence d’association cliniquement patente à une colite inflammatoire doit faire réaliser systématiquement une coloscopie avec biopsies, car la colite est souvent peu active, voire totalement latente bien qu’il s’agisse d’une pancolite de façon quasi-constante.

D’autres maladies peuvent beaucoup plus rarement être associées à la CSP: fibrosclérose multifocale, pancréatite, diabète et diverses maladies dysimmunitaires (lupus, polyarthrite rhumatoïde…)

Le bilan initial d’une CSP comporte donc habituellement un examen clinique, des examens biologiques (tests hépatiques), des examens d’imagerie (échographie et cholangio-IRM), une ponction biopsie hépatique et une coloscopie (en l’absence de maladie colique connue). La ponction biopsie hépatique n’est pas toujours indispensable mais est recommandée car elle fournit des éléments pronostiques et, dans les formes atypiques, des arguments diagnostiques.

Il se discute habituellement en plusieurs étapes :

1) s’agit-il d’une cholangite sclérosante ?

2) cette cholangite sclérosante est-elle primitive ou secondaire ?

Le diagnostic est essentiellement discuté sur des aspects radiologiques d’anomalies des voies biliaires. Devant des anomalies cholangiographiques, les principaux diagnostics différentiels sont : 1) un cholangiocarcinome, dont le diagnostic différentiel est particulièrement difficile, voire impossible sauf en cas de masse tumorale, et qui peut être associé à une CSP (voir plus bas). Le diagnostic de CSP ne doit être retenu qu’avec beaucoup de réticence en cas de sténose isolée ; 2) des anomalies congénitales ou acquises des voies biliaires (Caroli, lymphome, tuberculose, cavernome portal …).

Il faut noter que l’existence de dilatations biliaires remplies de calculs chez certains patients porteurs de mutations du gêne ABCB4 (MDR3) a été récemment rapportée. En cas d’anomalies uniquement intra-hépatiques, peuvent en outre être discutées une cirrhose, une infiltration du foie par une affection maligne, une granulomatose ou une amylose. Les renseignements fournis par la biopsie hépatique sont alors essentiels.

Lorsque le diagnostic de cholangite sclérosante est posé, le caractère primitif ou secondaire doit être discuté en l’absence de MICI.

Les principales causes à rechercher sont les suivantes : lithiase de la voie biliaire principale, antécédents de chirurgie biliaire, injection de produit caustique dans les voies biliaires, infection VIH ou atteinte ischémique. Il faut noter qu’une lithiase biliaire peut être observée dans la CSP. En conséquence, la présence de calculs dans les voies biliaires ne signifie pas nécessairement qu’il s’agisse d’une cholangite sclérosante secondaire.

Forme mixte CSP – hépatite autoimmune
Il existe des formes mixtes CSP/hépatite autoimmune (Overlap) dont le diagnostic est suspecté sur les critères biologiques, immunologiques et histologiques habituels d’hépatite autoimmune (HAI) : a) élévation de l’activité des transaminases supérieure à 5 N, b) élévation des IgG supérieure à 2 N ou présence d’anti-muscles lisses de spécificité anti-actine, c) lésions inflammatoires périportales et lobulaires marquées. La prévalence exacte n’est pas connue mais cette forme mixte semble plus souvent observée chez l’enfant et l’adulte jeune. Les corticoïdes ont habituellement un effet bénéfique mais l’histoire naturelle reste mal connue.
Cholangite à IgG4
Cette forme très particulière est d’identification récente et a été décrite sous différentes appellations : pancréato-cholangite sclérosante, pancréato-cholangite auto-immune… Cette maladie sténosante des voies biliaires a les caractéristiques suivantes: augmentation des IgG4 sériques (sous-classe des immunoglobulines G), infiltration des voies biliaires par des plasmocytes à IgG4, atteinte préférentielle des voies biliaires extra-hépatiques,  association fréquente à une autre pathologie fibrosante et en particulier à la pancréatite auto-immune (> 50 %) et surtout régression spectaculaire des sténoses biliaires sous corticoïdes. On sait désormais que des formes sans pathologie pancréatique associée peuvent être observées et que, malgré son nom,  l’augmentation des IgG4 n’est pas constante. En pratique, le diagnostic doit être évoqué (donc un dosage d’IgG4 demandé) devant un début brutal (ictère franc) chez un homme de plus de 50 ans et bien sûr en cas d’anomalies pancréatiques. En raison du faible nombre de cas rapportés et de la méconnaissance de la pathogénie (possiblement auto-immune voire allergique), il est difficile de savoir s’il s’agit d’une forme atypique de CSP ou d’une entité différente.

La méconnaissance de la pathogénie de la CSP est un obstacle important à l’élaboration de propositions thérapeutiques rationnelles. En outre, l’évaluation des traitements est gênée par l’hétérogénéité et la relative rareté de la maladie. De ce fait, la plupart des essais thérapeutiques n’ont inclu qu’un petit nombre de malades, souvent graves et suivis sur des périodes assez courtes. Différents traitements immunosuppresseurs ou à visée antifibrosante, incluant notamment la D-penicillamine, les corticoïdes (dont le budésonide), la ciclosporine, le méthotrexate et la colchicine ont été testés dans des études ouvertes ou randomisées sans qu’aucun d’entre eux ne fasse la preuve de son efficacité.

L’acide ursodésoxycholique (AUDC) est la principale proposition thérapeutique. En raison de la similitude avec la cirrhose biliaire primitive, l’AUDC a été testé à la même posologie (13-15 mg/kg/j) chez les patients ayant une CSP. Une étude contrôlée portant seulement sur 14 malades et plusieurs études pilotes ont montré une amélioration biologique sous AUDC.

L’étude randomisée la plus importante (105 patients, AUDC vs placebo) a confirmé l’effet sur la biologie (diminution de la bilirubinémie, de l’activité des phosphatases alcalines et des transaminases, augmentation de l’albuminémie) mais n’a pas montré de bénéfice en terme de survie sans transplantation. Toutefois, les patients inclus dans cette étude étaient à un stade avancé de la maladie. Des études récentes n’ayant pas inclus de patients avec hépatopathie décompensée ont apporté des arguments en faveur de l’administration de l’AUDC à une posologie plus forte. Dans une de ces études, randomisée en double aveugle AUDC (20 mg/kg/j) vs placebo, il a été observé une amélioration biologique et une moindre progression des lésions histologiques et cholangiographiques après 2 ans d’AUDC. Ces résultats encourageants  n’ont malheureusement pas été confirmés par 2 grandes études randomisées. La première, menée en Scandinavie (AUDC [17-23 mg/kg/j] vs placebo) a inclut 209 patients suivis 5 ans. Il n’a pas été observé d’amélioration significative de la survie sans transplantation. Cependant, il existait une tendance en faveur de l’AUDC et des critiques méthodologiques importantes peuvent être formulées. La seconde grande étude randomisée (AUDC [25-30 mg/kg/j] vs placebo) menée aux Etats-Unis vient d’être interrompue en raison d’une surmortalité dans le groupe AUDC (avec notamment majoration de l’hypertension portale). En conséquence, les très fortes doses d’AUDC (> 20 mg/kg/j) sont désormais déconseillées.

Quoiqu’il en soit, en pratique clinique, la quasi totalité des CSP reçoit actuellement de l’AUDC en raison notamment de sa très bonne tolérance. Un point important est le possible effet préventif de l’AUDC sur la survenue du cholangiocarcinome qui repose sur des arguments expérimentaux et cliniques. Un autre argument en faveur de l’utilisation de l’AUDC est extra-hépatique. En effet, deux études ont suggéré que la prise d’AUDC au long cours était associée à une diminution de la prévalence de la dysplasie colique chez les patients ayant une RCH associée à la CSP.

En résumé, dans l’état actuel de nos connaissances, une posologie d’AUDC d’environ 20 mg/kg/j semble indiquée pour les CSP à un stade précoce et de 13-15 mg/kg/j pour les stades avancés.

D’autres traitements peuvent être associés à l’AUDC dans 2 situations :

sténose unique ou nettement prédominante au niveau du hile ou de la voie biliaire principale : dilatation au ballonnet et/ou prothèse biliaire temporaire par voie endoscopique ;

présence d’arguments en faveur d’une hépatite auto-immune associée (en particulier, hépatite d’interface d’activité marquée) ou d’une cholangite à IgG4: corticoïdes (± azathioprine).

En dehors de ces deux situations, de nombreux traitements médicamenteux combinés ont été testés chez un petit nombre de malades sans mise en évidence de bénéfice clair sauf dans  un essai pilote étudiant l’association AUDC-prenisolone-azathioprine.

Le traitement chirurgical se résume désormais pratiquement à la transplantation hépatique qui est la seule option thérapeutique pour les patients ayant atteint le stade terminal de leur hépatopathie.

Le bénéfice de la transplantation a été démontré par  comparaison de la survie observée chez les malades transplantés à celle prédite par un modèle pronostique en l’absence de transplantation chez ces mêmes malades.

Le taux de survie à 5 ans des CSP transplantées est supérieur à 70-80 % dans les séries récentes. Les indications reconnues de la transplantation sont :      a) ictère prolongé avec bilirubinémie > 100 µmol/l ;      b) épisodes répétés d’angiocholites mal contrôlées par les antibiotiques ;      c) cirrhose décompensée.

La difficulté principale concerne le cholangiocarcinome. Les résultats de la TH sont clairement très mauvais en cas de cholangiocarcinome manifeste en raison d’un taux de récidive habituellement très supérieur à 50%. Pour les « petits » cholangiocarcinomes tels que ceux découverts sur pièce d’hépatectomie (< 1 cm, sans atteinte ganglionnaire), les rares données de la littérature sont très contrastées avec des taux de survie à 3 ans variant de 30% à 90%. Ces éléments expliquent les attitudes non uniformes des équipes de transplantation. Cependant, il existe un certain consensus sur les points suivants : le risque d’évolution vers le cholangiocarcinome ne constitue pas une indication (pas d’indication « prophylactique ») et un cholangiocarcinome patent est une contre-indication à la TH [sauf si < 3cm sans atteinte ganglionnaire et inclusion dans des protocoles thérapeutiques (radio, chimiothérapie pré transplantation) extrêmement stricts et sélectifs].

Longtemps sujet de controverse, la récidive de la CSP sur le greffon est désormais un fait bien établi. Cette récidive, de l’ordre de 20% à 5 ans, n’est toutefois pas une cause importante de décès ou de retransplantation. Chez les patients transplantés ayant une RCH, une poussée de la maladie intestinale peut être observée malgré le traitement immunosuppresseur et une surveillance coloscopique au moins annuelle est nécessaire en raison d’un risque majoré de cancer du côlon.

Angiocholite et fièvre
Des épisodes fébriles ne sont pas toujours associés à une infection bactérienne et peuvent disparaître spontanément. Les infections bactériennes surviennent essentiellement en cas d’intervention sur les voies biliaires (endoscopique, radiologique ou chirurgicale) ou de présence de calculs dans la voie biliaire principale ou dans les voies biliaires intra-hépatiques. Le traitement est antibiotique et, éventuellement, endoscopique interventionnel si des calculs sont présents dans la voie biliaire principale. Il est recommandé aux patients ayant déjà fait un épisode d’angiocholite de se munir d’antibiotiques (type quinolone) en cas de déplacement dans des zones faiblement médicalisées.
Traitement des symptômes et des complications de la cholestase chronique

Le traitement du prurit et de l’éventuel déficit en vitamines liposolubles n’a pas fait l’objet d’étude spécifique à la CSP.  Les règles générales sont préconisées : en première ligne : cholestyramine (4 à 16 g/j) prise à distance (2 à 4 heures) de l’AUDC ; en seconde ligne ; rifampicine à la posologie de 300 mg/j.

La maladie osseuse associée à la CSP a été peu étudiée. Malgré l’absence d’évaluation disponible, les recommandations faites dans la CBP peuvent être appliquées : ostéodensitométrie initiale puis tous les 2 à 4 ans, exercice et arrêt du tabac, apport de vitamine D et de calcium et, en cas d’ostéoporose démontrée, traitement par biphosphonates.

La CSP reste une maladie mal connue. Cependant, des progrès importants dans le diagnostic et le traitement de cette maladie ont été faits au cours de la dernière décennie.

Il est raisonnable de penser que l’amélioration de la prise en charge se poursuivra au cours des prochaines années.

Source :

Centre de référence des maladies inflammatoires des voies biliaires, Hôpital Saint-Antoine, Paris